Le prologue a pour but d'assurer la transition avec Mass Effect 2.
Vous êtes convoqué par le Conseil de l'Alliance suite au retour brutal des Moissonneurs.
Durant la première phase, vous aurez le choix sur certains dialogues, sans grandes importances sur la suite du jeu (si ce n'est quelques points de pragmatisme ou de conciliation). A noter que si vous avez terminé le DLC de Mass Effect 2 "L'arrivée", Anderson vous explique par ce tragique épisode votre mise à pied et la réquisition du Normandy.
Une fois la première phase passée et le bureau du Conseil de l'Alliance détruit par l'attaque du Moissoneur, vous allez enfin pouvoir prendre la main sur Shepard. Prendre la main est un bien grand mot puisque cette seconde séquence consistera à suivre Anderson qui va vous expliquer les bases de vos déplacements (courir, monter une echelle, sauter un obstacle.
Vous rencontrerez une première vague de zombis qui escaladent un immeuble. Faites vous la main dessus si vous le désirez, mais inutile de gaspiller vos munitions.
Continuez à suivre Anderson en descendant de l'échelle sur votre droite.
De nouveaux zombis apparaissent. Abattez les au pistolet tant qu'il vous reste des munitions. Une fois épuisé, passez au corps à corps.
Une fois les zombis terrassés, le Moissonneur fera explosé le bâtiment tout proche. Entrez dedans et utilisez le Médikit. Allez dans la pièce d'à coté et tachez d'ouvrir la porte. Un zombis va vous sautez dessus, tuez le avec votre OmniLame (attaque au corps à corps maintenu). Ouvrez la porte.
S'en suivra une séquence avec un enfant très célèbre dans Mass Effect 3, symbole de nombreuses choses que vous découvrirez par la suite.
Vous assistez à une cinématique où Shepard et Anderson traversent un bâtiment ruine, vous aurez quelques choix de dialogues à faire.
Une fois traversé, récupérez les munitions à terre et rechargez. Sortez par la fenêtre et suivez Anderson. N'oubliez pas d'attribuez vos points de pouvoirs si votre personnage est issu d'un opus précédent, ainsi que ceux d'Anderson, ce qui facilitera vos premières fusillades.
Vous tomberez sur un brancardier et un blessé. Ce sera pour vous l'occasion d'affronter vos premiers Cannibales. Une fois les cannibales abattu, rechargez et parlez au soldat blessé.
Traversez sur la passerelle, récupérer le médikit, et affrontez une nouvelle vague de cannibales. Continuez en avant sur votre droite.
Vous tomberez sur 2 cadavres, ainsi que le fusil d'assaut Avenger et une radio. Activez le signal radio.
Une fois le signal activé, des hordes infinies de Cannibales vont vous attaquer. Inutile de vous acharner, et ne vous inquiétez pas pour les munitions, car une fois à court de ces dernières, le Normandy viendra à votre rescousse.
Grimpez à bord du Normandy,Mass Effect 3 commence vraiment avec une première mission sur Mars.